CCR5的结构功能

CCR5的结构功能

CCR5是细胞内β趋化因子（RANTES、MIP?1α和MIP?1β）的受体，具有调控T细胞和单核细胞/巨嗜细胞系的迁移、增殖与免疫的功能，主要表达于记忆性的静止期T淋巴细胞、单核细胞、未成熟的树突状细胞等的细胞膜上。它的分子量为40．6kDa，由352个氨基酸残基组成，结构上可分为：胞外N?末端，3个胞外环（EL1?3），3个胞内环（IL1?3），7个跨膜α螺旋和胞内C?末端（图1[9]）。CCR5除了作为HIV?1早期侵染所必须的辅助受体外，有研究显示，CCR5还对增强长期同种异体移植存活率发挥重要作用，CCR5拮抗剂还可以有效治疗一些临床疾病，包括器官移植、哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症与糖尿病等[10]。

从病理角度看，CCR5辅助HIV?1感染的过程是一个多区域参与的复杂过程，gp120和CCR5的相互作用可能遵循两步结合机制：第1步，CCR5的N?末端区域采取恰当的构象识别并结合gp120；第2步，gp120与CCR5的构象发生变化，CCR5的第二胞外区与gp120的V3区相互作用，最终导致膜融合和病毒遗传物质进入细胞。CCR5作为HIV?1的重要辅助受体参与膜融合过程，其N?末端和EL?2主要与gp120相互作用，而N?末端对于HIV?1的感染来说是必需的[11]。CCR5与趋化因子或gp120的结合位点是相互独立的，或者有部分重叠，产生的不同功能主要是通过极性、疏水性氨基酸的三维构象的细微调整来实现。此外，gp120、趋化因子和各类CCR5拮抗剂在CCR5上的结合位点也并不完全相同。

从基因角度看，在CCR5基因中存在的多个突变体能够有效抵抗HIV的病毒感染以及延缓病情的恶化。目前已在此基因的编码区和启动子区域发现了多种有意义的突变，尤其以对基因编码区突变体CCR5△32的研究最为广泛，CCR5△32是指CCR5基因的32个碱基缺失的突变，即在CCR5等位基因编码区域第185位氨基酸密码子以后发生了32个碱基缺失，导致读码框架错位，缺失了与G蛋白信号通路相关的胞外第三环结构，从而使CCR5蛋白无法正常穿膜表达于细胞膜上，进而使HIV?1gp120不能与CCR5△32有效结合，使HIV?1病毒不能进入宿主细胞[12]。人群调查和实验研究结果表明，CCR5△32缺失的个体拥有正常的免疫功能和炎症反应，并且对HIV?1的感染表现出显著的抵御能力，因此，作用于CCR5的抑制剂将有效阻断HIV?1感染。

从氨基酸组成上看，通过点突变方法并联用了病毒侵染试验来进行基于CCR5同源模型的预测以及分析其中的30个氨基酸残基的功能，研究者发现一组关键的芳香族和脂肪族氨基酸残基具有与配体结合的疏水性核心[13]。这些发现为解释拮抗剂与CCR5如何作用提供了一个结构基础。对于小分子非肽类CCR5拮抗剂而言，CCR5的7个跨膜区域（H1～H7）与小分子拮抗剂的作用过程相关，跨膜结构域中的酸性氨基酸尤其是一些芳香族和脂肪族氨基酸，它们通过H1～H3和H7的螺旋区线性形成一个用于小分子拮抗剂结合的小腔。